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Terapia genica del recettore delle cellule T per i tumori epiteliali associati al papillomavirus umano

La terapia con cellule T geneticamente modificate è un trattamento emergente dei tumori ematologici con potenziale utilità nei tumori epiteliali.

È stata studiata la terapia con cellule T per il trattamento dei tumori epiteliali associati al papillomavirus umano ( HPV ) metastatico.

Uno studio di fase I/II, in singolo centro, ha arruolato pazienti con tumore metastatico HPV16-positivo da qualsiasi sito di tumore primario precedentemente sottoposto a terapia a base di Platino.
Il trattamento consisteva in cellule T autologhe geneticamente modificate che esprimevano un recettore delle cellule T diretto contro HPV16 E6 ( cellule T con recettore delle cellule T E6 ), un regime di condizionamento e Aldesleuchina sistemica.

Nello studio sono stati trattati 12 pazienti.

Non sono state osservate tossicità dose-limitanti nella porzione di fase I.

2 pazienti, entrambi nella coorte a dose più elevata, hanno presentato risposte tumorali obiettive. Un paziente con 3 metastasi polmonari ha avuto una regressione completa di un tumore e una regressione parziale di 2 tumori, che sono stati successivamente resecati; non aveva evidenza di malattia 3 anni dopo il trattamento.

Tutti i pazienti hanno mostrato alti livelli di trapianto di sangue periferico con cellule T con recettore delle cellule T E6 un mese dopo il trattamento ( mediana, 30% ).

Il tumore resistente di un paziente ha dimostrato una delezione frameshift nel recettore 1 dell'interferone gamma, che media la risposta all'interferone gamma, una molecola essenziale per l'attività antitumorale mediata dalle cellule T.

Un altro tumore resistente di un paziente ha dimostrato la perdita di HLA-A*02:01, la molecola di presentazione dell'antigene richiesta per questa terapia.

Un tumore di un paziente che ha risposto al trattamento non ha mostrato difetti genetici nella risposta dell'interferone gamma o nella presentazione dell'antigene.

Le cellule T ingegnerizzate possono indurre la regressione del tumore epiteliale. La resistenza tumorale è stata osservata nel contesto dell'espressione di PD-1 su cellule T e di difetti nei componenti di presentazione dell'antigene e dell'interferone gamma.
Questi risultati hanno importanti implicazioni per lo sviluppo della terapia cellulare nei tumori epiteliali. ( Xagena2019 )

Doran SL et al, J Clin Oncol 2019; 37: 2759-2768

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